Para afianzar las relaciones con el papado, el emperador la casó primero con un Medici y después, cuando enviudó, con un Farnesio, nieto del papa Pablo III. Más adelante su hermanastro Felipe II la convirtió en gobernadora de los Países Bajos.
Allí le tocó hacer frente a constantes levantamientos que trató de sofocar a través de la diplomacia, pero la postura intransigente del rey la llevó a presentar la dimisión y fue sustituida por el duque de Alba. Retirada en su ducado italiano, vio con orgullo como su hijo, Alejandro Farnesio, compañero de estudios y de armas de don Juan de Austria, hizo una gran carrera militar al servicio de la corona.
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